W całej swojej historii linie American Airlines ucierpiały tylko w 3 poważnych katastrofach lotniczych. Pierwsza miała miejsce 25 maja 1979 roku. W ten pechowy dzień McDonnell Douglas rozbił się tuz po starcie z lotniska w Chicago. Przyczyną katastrofy było oderwanie się jedengo z silników od skrzydła. Wszyscy pasażerowie oraz członkowie załogi, w sumie 271 osób oraz 2 na ziemi, poniosło śmierć na miejscu. Kolejna, niestety największa i najpoważniejsza w historii całego lotnictwa katastrofa miała miejsce 11 września 2001 roku. Wówczas maszyna American Airlines była jedną z dwóch, które zostały porwane przez terrorystów i uderzyły w bliźniacze wieże World Trade Center powodując ich zawalenie i śmierć w sumie ponad 2700 osób. Miesiąc później doszło do kolejnego wypadku. 12 listopada 2001 roku na skutek błędu drugiego pilota podczas manewrowania po starcie Airbus A300 spadł krótko po starcie z lotniska w Nowym Yorku na mieszkalną dzielnicę Queens. Zginęło wówczas ponad 260 osób – wszyscy pasażerowie, członkowie załogi oraz kilka osób na ziemi.
